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药品GMP认证现场检查报告标准
发布时间:2014-04-26 13:51:57   浏览:5491

药品GMP认证现场检查报告标准

企业名称

XXXX药业有限公司

认证范围

小容量注射剂(抗肿瘤)、冻干粉针剂

建议证书有效期

5年

检查时间

2011-12-17至2011-12-20

  申请书编号

GMPXXXX

检查依据

《药品生产质量管理规范》(2010年修订)

陪同部门

XXX省食品药品监督管理局

陪同人员

XXXX

职务

调研员

综合评定:

一、检查的情况专述:

按照国家食品药品监督管理局药品认证管理中心的安排,由XXX、XXX、XXX等人组成的检查组于2011年12月17日至20日对XXX药业有限公司综合制剂车间二楼小容量注射剂(抗肿瘤)、冻干粉针剂生产线进行了GMP认证现场检查,XXX省食品药品监督管理局安全监管处XXX为观察员。

XXX药业有限公司成立于1998年,前身为XXX有限公司,隶属于XXX,公司于2007年兼并同隶属于XXX的XXXXX制药工业有限公司后,更名为XXX药业有限公司。公司位于XXXX,占地面积28000㎡,建筑面积17000㎡。有小容量注射剂(含抗肿瘤)、冻干粉剂、原料药(XXX)、片剂、硬胶囊剂等生产范围,小容量注射剂共有XXX等15个品种26个药品批准文号,其中XXX注射液、羟XXX注射液等二个品种为抗肿瘤产品,冻干粉剂共有16个品种26个药品批准文号,其中有三个品种为生化药品,上述品种均通过XXX省食品药品监督管理局组织的处方与工艺核查。

该公司综合制剂车间共有二层,其中一层有冻干粉针剂与小容量注射剂二条生产线,于2007年通过GMP认证;此次申请认证的小容量注射剂(抗肿瘤)与冻干粉针剂二条生产线为2010年经当地药监部门批准后在综合制剂车间二层新建的生产线。

该公司现有员工225人,其中医药及相关专业技术人员77人,中级以上职称24人;大专以上学历人数占总人数的57%。

此次申请认证的两条生产线目前各试生产了一个品种,分别为:XXX注射液、注射用XXX。

根据《药品生产质量管理规范》(2010年修订)及其附录1和附录3的规定,基于风险管理的原则,结合该公司申请认证剂型的特点,检查组以生产工艺、无菌保证及清洁验证、产品灭菌为主线,制订了检查计划、清单,重点对质量管理体系、厂房设施设备、工艺用水系统、空气净化系统、产品工艺验证、无菌操作等进行了检查,对现场检查发现的缺陷项目进行了风险评估。

检查组检查了该公司原辅料库、包材库、成品库、毒性药品原料及成品库、冻干粉针剂生产线、小容量注射剂生产线(抗肿瘤)及公用工程(制水、空气净化)系统、中心化验室、动物房等,并与有关人员进行交流,查看了相关管理制度、文件和记录。

现场检查动态生产工序包括:小容量注射剂生产线(抗肿瘤)——XXX注射液(规格为10ml,批号为20111201)洗瓶、配制、灌装、灭菌、灯检、包装。冻干粉针剂生产线——注射用XXX(规格为20mg,批号为20111206)洗瓶、配制、灌装、冻干、轧盖、灯检、包装。

检查组抽取了XXX注射液(规格为10ml,批号为20111001、20111002、20111003)、注射用XXX(规格为20mg,批号为20111011、20111015、20111020) 的批生产记录和检验记录。

检查组重点核查了该公司药品GMP的执行情况、生产工艺的稳定性、公用工程系统的日常监测情况、偏差处理、验证以及标准操作规程的执行情况,检查了当前的生产工艺与原注册批准工艺的一致性及变更等。

二、情况汇总评估:

(一)质量管理

该公司建立了较为完善的质量管理体系,制定了“XXX”的质量方针和“XXX”的质量目标,实行了质量受权人制度。

    该公司已初步建立并开始实施质量风险管理,涉及范围包括偏差、变更、验证、供应商审计等方面。将风险等级进行分类并排序,设立了风险点,经风险评估后采取相应措施降低高风险项目风险。

(二)机构和人员

该公司建立了与药品生产质量管理相适应的管理机构,涵盖生产、质量、物料储运、设备、销售、人员管理及培训等部门和岗位,有较完善的组织机构图。质量保证部独立设置,下设中心化验室与质量监督室,由企业负责人与质量副总直接领导,同时质量副总兼任质量受权人。

该公司企业负责人、质量负责人、生产负责人及其他关键岗位人员的资质与管理经验基本符合要求。其中总经理XXX毕业于XXX工业大学,企业管理专业,硕士,高级工程师,从药17年;质量负责人XXX毕业于XXX药学院药学专业,本科,从药38年;生产负责人XXX毕业于XXX医学院化学制药专业,本科,从药24年。

该企业质量负责人(质量受权人)2010年4月由XXX变更为XXX,同时生产负责人由XXX变更为XXX;质量部门负责人2011年4月由XXX变更为XXX,同时生产部门负责人由XXX变更为XXX。

该公司人员培训管理文件基本齐全,制订了年度培训计划,能够针对不同的岗位职责、设备操作规程等开展针对性培训。对医疗用毒性药品生产涉及到的生产、检验、储运等相关人员进行了安全防护要求等方面的专门培训。该公司每年组织全体员工进行身体健康检查,建立了健康档案;但该公司培训档案归档不全,培训效果评价不充分,部分员工培训效果不好。

发现的问题:

1、储运部门培训未定期进行效果评价,个别员工培训效果不好(第26条)。

(三)厂房设施

该公司厂区设有专门的人流、物流通道,生产区与办公区分开,总体布局较合理。

仓储区设有原辅料库、成品库、包材库、标签库、不合格品库、退货库、取样间等;其中毒性药品原料库、成品库、退货库、不合格品库、瓶签等专库或专柜存放,双人双锁管理;同时,企业根据物料的储存条件又分别设置常温库、阴凉库、低温冰箱等。

该企业两条生产线分别设有独立的空气净化系统,其中冻干粉针剂生产线有三组空调分别对应B、C、D三个区域,小容量注射剂生产线有两组空调分别对应C、D二个区域;综合制剂车间共用一套纯化水、注射用水制备系统,纯化水由饮用水经机械过滤器、活性炭过滤器、二级反渗透后制备,注射用水经五效蒸馏后制备,并在70℃以上保温循环,同时在线监测总有机碳。

生产区域包括:

1.小容量注射剂生产线:为抗肿瘤注射液专用生产线,其中D级区包括有洗瓶、称量、浓配等工序,C级区包括有灌装、稀配、器具清洗与存放、洁具清洗与存放等工序或功能间,在线监测灌装区悬浮粒子。

2.冻干粉针剂生产线:为化学药品专用生产线。其中理瓶、洗瓶、洗塞、称量在D级区,洗盖、配制在C级区,灌装、加塞、冻干、轧盖在B级背景下的A级区进行。在灌装全过程进行沉降菌监测,在线监测灌装间的悬浮粒子。

该公司制订了厂房、设施的使用、维护、保养管理文件,对新建厂房进行了确认与验证,对空气净化系统、水系统进行了验证与再验证,开展了日常监测,对洁净室定期进行清洁及消毒灭菌。

中心化验室设有理化检验室、一般仪器室、精密仪器室、标化室、毒性药品检验室、药理室、动物室、留样室、微生物检测室等(包括无菌检验、阳性对照、微生物检验、生测室)。

但该公司仓库较分散。

发现的问题:

1、现场检查时冻干粉针剂车间稀配间相对湿度显示为20%(第42条)。

(四)设备

该公司关键设备包括:

1.小容量注射剂生产线——浓配罐2个、稀配罐3个、立式超声波清洗机(AQCL80)1台、隧道式灭菌干燥机(KSZ620/43)1台、安瓿灌封机(AGF8)1台、水针检漏灭菌柜(OSR-CK-2.5)1台、脉动真空灭菌器(OSR-MD-0.24 、OSR-MD-0.8)2台、干热灭菌柜(SGM-0.64)1台、贴签机一台等。

2.冻干粉针生产线——100L配液罐1个、150L配液罐1个、;立式超声波清洗机(KQCL60)1台、冷却段在线灭菌干燥机(KSZ620/60-M)1台、全自动湿法气冲式胶塞清洗机(KJQS-4ES)1台、直线式灌装加塞机(KGS10-X3)1台、冻干机(9.7平方米)1台、全自动湿法铝盖清洗机(KJSL-4ES)1台、轧盖机(ZG400(F))1台、 脉动真空灭菌器(XG1.0型)1台、干热灭菌柜(SGM-0.8)1台、圆盘除菌过滤器(φ298)2台。

生产设备、检验仪器基本能够满足生产和质量管理需要,生产设备均已安装调试完毕,进行了相关的验证和试生产。制订了设备的使用、维护、保养管理文件,并按照文件规定进行记录,对检验仪器定期进行了校验,但应进一步加强对生产用量具的校准。

(五)物料与产品

该公司制订了物料的审计、管理、取样、检验、放行、贮存、运输和处理的相关管理规程,对物料供应商进行了审计,同时对主要原辅料供应商进行了现场审计,建立了供应商管理档案与合格供应商目录,对产品运输单位进行了培训与要求。所有进厂物料根据管理文件规定进行了取样与检验,检验合格后入库,建立了所有物料的货位卡和台账。

医疗用毒性药品涉及到的主要原料XXX供应商已经XXX省食品药品监督管理局备案,设有专库,库内有保险柜储存,双人双锁管理,库内有24小时监控系统与远红外报警系统,24小时有人值守。发放由仓库两人、质保两人、车间一人到仓库领料,放入移动手提式保险箱,送至生产车间,并监督称量。从物料进入生产车间至生产各工序全过程都有录像监控。

XXX注射液成品专库储存,双人双锁管理,设有远红外报警系统。出库必须2人持有填写完整的出库凭证,核对品名、批号、规格、数量、检验合格报告单和放行单,由邮政EMS全球特快专递、中国民航航空运输与押运制进行运输。

(六)验证与确认

该公司成立了验证小组,制定了验证管理规程。制定了年度验证总计划,现场查阅了工艺、培养基模拟灌装、灭菌工艺、清洁方法、过滤系统、工艺用水系统、空气净化系统、关健设备、检验方法等验证文件及记录,但企业应加强检验方法的确认。

发现的问题:

1、清洁验证时所采用的残留检测方法应增加检出限的检查(第143条)。

(七)文件管理

该公司建立了较完善的文件管理体系,制定了文件起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁的管理规程。其文件分为管理规程、技术标准、SOP及记录,并有相应的文件分发、撤销、复制记录,验证文件、批生产记录及产品质量稳定性考察等均归档保存,其中批生产记录与检验记录按记数发放。该公司结合2010版药典及新颁布的GMP修订了质量标准、标准操作规程等,现各岗位执行的文件为现行版本,但企业应加强文件的可操作性。

发现的问题:

    1、注射用XXX(批号:20111015,规格:20mg)生产记录中铝盖、胶塞清洗、灭菌记录归档不全,冻干曲线记录无签名 (第175条) 。

(八)生产管理

该公司制定了产品的工艺规程、生产管理规程和岗位操作规程等文件,确立了产品批次划分和生产批号编制规则,并针对不同的级别区域内的生产设施和设备制订了清洁规程,规定了清洁方法和有效期。现场检查所涉及的品种能够按照工艺规程组织生产,并通过省局注射剂工艺处方核查。主要工艺流程为:

1.小容量注射剂(抗肿瘤)基本工艺流程:

原辅量称量—浓配—冷藏—过滤—精配—超滤—定容—除菌过滤—灌封—灭菌(115℃,30min)—检漏—灯检—贴签—包装入库

2.冻干粉针剂基本工艺流程:

原辅料称量—浓配—过滤—稀配—除菌过滤—灌装—半压塞—冻干、全压塞—轧盖—贴签—包装入库

进入无菌生产区域人员更衣、操作过程符合规范要求;生产设备及器具按规定清洁、灭菌、储存;生产设备及器具有明显的状态标识;关键洁净区(B+A)、(C+A)有动态监测沉降菌和尘埃粒子;B级区定期进行洁净监测;现场检查能按工艺规程进行生产,批生产记录及时;半压塞产品在A级层流?;は麓?,在隔离器内使用内置手套进行装盘,推至冻干箱。

发现的问题:

1、冻干粉针剂灌封间所用隔离用手套应进行必要的检漏试验(附录16条)。

(九)质量控制与质量保证

该公司设有与质量控制相适应的检验场所,配备了与生产相适应的检验仪器和设备,制定了各种管理规程,有专人负责对照品、试剂、试液、滴定液、培养基和检定菌进行管理。

检验仪器设备和衡器量具均定期校准,仪器设备均建立了使用、维护和检修标准操作程序。建立了物料和产品的内控质量标准和检验操作程序,制定了物料、中间产品和成品的抽样程序,由指定人员按规定程序对原辅料、包装材料、标签、说明书、中间产品和成品进行逐批取样检验。定期监测工艺用水质量,纯化水、注射用水按照取样规则进行监测,按程序对偏差、变更、超标数据进行调查处理,对成品进行了持续稳定性考察,并对试验数据进行了评估,进行了方法学确认;开展了产品质量回顾。

质量保证部共有30人,其中QA9人,QC21人,均经培训后上岗,检验设备能够满足所生产品种的质量控制要求,人员相对稳定,能够胜任所从事的岗位要求。

发现的问题:

1、取样操作规程应当详细规定取样器具(第222条)。

2、检验所需的黑曲霉保存记录内容不全(第226条)。

3、对照品血清白蛋白(牛)未标识制备日期及数量(第227条)。

4、冻干稀配间,相对湿度为20%,未及时做偏差评估(第249条)。

(十)委托生产与委托检验

委托检验:注射用XXX中辅料维生素C委托检验项目为铜、铁;XXX注射液中原料XXX委托检验项目为重金属及有害元素(铅、镉、砷、汞、铜),以上两项受托方为:XXX(附协议复印件)。

(十一)产品发运与召回

该公司建立了产品发运、退货和召回管理规程,制定了用户投诉处理程序,涉及产品质量的投诉由质量管理部门负责处理。该公司召回产品过程管理符合规范要求。

发现的问题:

1、一楼毒性药品原料库存放召回药品(XXX注射液)(第303条)。

(十二)自检

该公司自检管理程序和记录较完善,并由质量管理部门牵头、由自检责任人制定自检计划,组织相关部门和人员进行自检,检查完毕后,出具不符合项报告及整改措施计划,整改情况由QA人员进行跟踪,定期对全年的自检情况进行总结和评价。

(十三)结论

该公司组织机构基本健全,生产厂房布局合理,净化级别符合要求,生产设备和检测仪器能够满足生产和质量控制的需要,建立了文件管理体系,对厂房、设施、关键生产设备、清洁方法、生产工艺进行了验证,人员素质较高,人员较稳定,对员工进行了培训。该公司小容量注射剂(抗肿瘤)为专用生产线,避免了交叉污染,采用115℃30min灭菌工艺,F0=8,质量可控。该公司对注射用XXX等冻干粉针剂产品进行了生产过程风险评估,采取了相应措施进行管理,对产品生产全过程进行控制。

现场检查未发现严重缺陷和主要缺陷,发现一般缺陷10项,经讨论,检查组认为:XXX药业有限公司符合《药品生产质量管理规范》(2010年修订)的要求,建议中心在企业完成整改后予以通过。

一般缺陷:10项

1、储运部门培训未定期进行效果评价,个别员工培训效果不好(第26条)。

2、现场检查时冻干粉针剂车间稀配间相对湿度显示为20%(第42条)。

3、清洁验证时所采用的残留检测方法应增加检出限的检查(第143条)。

4、注射用XXX(批号:20111015,规格:20mg)生产记录中铝盖、胶塞清洗、灭菌记录归档不全,冻干曲线记录无签名 (第175条) 。

5、冻干粉针剂灌封间所用隔离用手套应进行必要的检漏试验(附录16条)。

6、取样操作规程应当详细规定取样器具(第222条)。

7、检验所需的黑曲霉保存记录内容不全(第226条)。

8、对照品血清白蛋白(牛)未标识制备日期及数量(第227条)。

9、冻干稀配间,相对湿度为20%,未及时做偏差评估(第249条)。

10、一楼毒性药品原料库存放召回药品(XXX注射液)(第303条)。

需要说明的其他问题:

委托检验:注射用XXX中辅料维生素C委托检验项目为铜、铁;XXX注射液中原料XXX委托检验项目为重金属及有害元素(铅、镉、砷、汞、铜),以上两项受托方为:XXX(附协议复印件)。

组  员  签  字

观察员签字

中心人员签字

组长签字

 

 

 

年  月  日

                     

说明: 1. 表中空间不足,可附页。 2. 此表签字复印件无效。

 

药品GMP认证现场检查不合格项目情况

企业名称

XXX药业有限公司

认证范围

小容量注射剂(抗肿瘤)、冻干粉针剂

一般缺陷:10项

1、储运部门培训未定期进行效果评价,个别员工培训效果不好(第26条)。

2、现场检查时冻干粉针剂车间稀配间相对湿度显示为20%(第42条)。

3、清洁验证时所采用的残留检测方法应增加检出限的检查(第143条)。

4、注射用XXX(批号:20111015,规格:20mg)生产记录中铝盖、胶塞清洗、灭菌记录归档不全,冻干曲线记录无签名 (第175条) 。

5、冻干粉针剂灌封间所用隔离用手套应进行必要的检漏试验(附录16条)。

6、取样操作规程应当详细规定取样器具(第222条)。

7、检验所需的黑曲霉保存记录内容不全(第226条)。

8、对照品血清白蛋白(牛)未标识制备日期及数量(第227条)。

9、冻干稀配间,相对湿度为20%,未及时做偏差评估(第249条)。

10、一楼毒性药品原料库存放召回药品(XXX注射液)(第303条)。

质量控制负责人签字:

                                                  年   月   日

检查组全体人员签字:

 

                                                  年   月   日

说明: 1. 表中空间不足,可附页。 2. 此表签字复印件无效。

 原文来源:千亿国际官网   黄贞民-13570963007

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